无棣县第二高级中学于1957年，经山东省人民政府批准，在山东省惠民专署代管的无棣县以大山中学为体组建成立。学校位于津南第一山--马谷山北麓，全部建筑材料由省政府从济南供应，教师由省教育厅统一选派，并于当年建成招生，无棣县第二高级中学为三年制初级中学。1968年7月，值文化革命期间，为适应教育革命的需要，学校开始招收高中班，当年招收的高中学生始称高中一级。
1970年7月初中部停办，无棣县第二高级中学成为高级中学。至1976年文革结束，共招收九届高中学生，招生范围覆盖无棣县原大山公社，梁郑王公社、大王公社、马山子公社西部，埕口公社南部的初中毕业生，招生采用推荐加考试的方式录取，亦即是贫下中农子弟及特殊优秀的学生。
此间无棣县第二高级中学的毕业生，以务农为主，成了农村党、政、团的骨干，参军入伍、推荐进入大中专学校、亦工亦农者也不乏其人。1992年10月，无棣县第二中学，无棣县无棣县第三中学合并，按全县高中处数排序，学校定名为无棣县第二高级中学。校址是位于车镇乡的县职业中专旧址。2004年学校迁至县城新校。
