洪武六年(1373年),淮西朋党集团的领袖李善长推荐其同乡兼姻亲胡惟庸担任右丞相。洪武十年(1377年)九月,胡惟庸升任左丞相。他做了七年丞相,任期内在朝中遍植朋党,不遗余力地打击异己,使得淮西朋党集团的势力不断膨胀。譬如,浙江青田人刘基,曾辅佐朱元璋,立下过汗马功劳,但由于他与淮西朋党集团的矛盾,一直未受重用。明朝开国后,朱元璋大封功臣,刘基仅封为诚意伯,岁禄只有240石。而李善长则功封韩国公,岁禄4000石。翌年,刘基告老还乡。然而,由于他曾对朱元璋说过胡惟庸不宜入相的话,故而深受后者的嫉恨,被解雇革去岁禄。洪武八年(1375年),刘基生病,胡惟庸派医生前去看望,但刘基服药后不久便一命归西。
当然,排斥异己还不是胡惟庸案的关键所在。事实上,胡案的症结在于——他为人过于独断专行,许多生杀黜陟等重大案件,他往往不向朱元璋请示,就擅自加以处理。这自然让权力欲极强的朱元璋,深感宰相专权、皇权旁落的危机。
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